Effet de la réticulation de la coque d'une capsule de gélatine dure vide sur la dissolution

Les gélules sont largement utilisées dans l’industrie pharmaceutique en raison de leur processus de préparation simple et de leur facilité d’ingestion. Cependant, lorsque des aldéhydes sont présents ou exposés à des températures élevées, à une humidité élevée et à d'autres conditions, les capsules de gélatine subiront une réticulation, les rendant insolubles dans l'eau, ce qui entraînera une réduction des résultats de dissolution in vitro. Wecaps partagera avec vous les effets de la réticulation des enveloppes de capsules de gélatine vides et dures sur la dissolution et les contre-mesures.

Le principe et la raison de la réticulation de la gélatine

La gélatine peut être obtenue à partir d'os et de peaux d'animaux et contient 4,1 % de lysine et 8,5 % d'arginine. La réactivité des molécules de gélatine provient des acides aminés qu’elles contiennent, et la lysine est le facteur clé de leur réaction de réticulation. L'échange d'eau entre l'enveloppe de la capsule et le contenu peut rendre l'enveloppe de la capsule cassante, et la réaction chimique entre le contenu et l'enveloppe de la capsule et l'enveloppe de la capsule et l'environnement externe peut provoquer la réticulation de l'enveloppe de la capsule.

Le type de réticulation le plus fort et le plus courant est la formation d’une liaison covalente entre le groupe amine sur la branche lysine du gel et le groupe amine similaire sur une autre molécule. La réaction est généralement catalysée par une petite quantité d’aldéhydes réactifs, tels que le formaldéhyde et l’acide glutarique. Les aldéhydes, le glyoxal et les sucres dégradés sont des catalyseurs courants. Cette réaction est irréversible.

Si l’enveloppe de la capsule doit être dissoute, cela entraînera la destruction d’autres liaisons. Par exemple, l’hydrolyse enzymatique détruira les liaisons peptidiques de la protéine. Il a été proposé que l'ajout de groupes acide succinique aux chaînes latérales de la lysine puisse réduire, voire empêcher la réaction de réticulation de la gélatine. Une autre façon de réduire ce type de réaction de réticulation est la réaction de complexation entre les deux groupes carboxyles libres et les ions métalliques trivalents dans les deux molécules de gel.

Causes courantes de réticulation dans les coques vides des capsules de gélatine dure

1.Pendant le stockage, les API, les matériaux auxiliaires, les matériaux d'emballage et les produits de dégradation contiennent des aldéhydes ;

2. Stocker dans des conditions d'humidité élevée ;

3. Certaines substances qui favorisent la réaction de réticulation apparaissent ;

4. Le stabilisant (cyclohexaméthylènetétramine) contenu dans l'amidon de maïs se dégrade pour former de l'ammoniac et du formaldéhyde ;

5. Bouteille de fibres synthétiques contenant un groupe fonctionnel aldéhyde (furfural);

6.Polyéthylène glycol qui peut automatiquement s'oxyder pour former des aldéhydes ;

7. Lumière ultraviolette, en particulier dans des conditions de température et d'humidité élevées ;

8. L'énergie thermique catalyse la formation d'aldéhydes.

Phénomène provoqué par la réticulation

La réticulation formera un film des deux côtés de l’enveloppe de la capsule. Ce film transparent est une protéine insoluble dans l’eau, ce qui va entraîner une dissolution lente, voire insoluble, du contenu de la capsule. L'un des phénomènes de réticulation de l'enveloppe de la capsule se situe lors de la dissolution. Un film ou une masse semblable à un gel peut être observé.

Une fois l'enveloppe de la capsule réticulée, la réticulation ne sera pas terminée même si la substance provoquant la réticulation est éliminée. La capsule contenant le contenu liquide se rompra au niveau de la couture, entraînant une libération anticipée du contenu. Étant donné que le degré de réticulation est différent entre les différentes enveloppes de capsules et même à différentes positions sur la même capsule, cela entraînera une augmentation de la différence de dissolution.

Les capsules sans gélatine ne produiront pas de réticulation de l'enveloppe de la capsule, donc l'amidon de maïs modifié, la fécule de pomme de terre, l'amidon de pois et la cellulose modifiée telle que l'hypromellose peuvent également être utilisés pour fabriquer des enveloppes de capsules médicinales, mais ces enveloppes de capsules sont plus Le temps de dissolution de la coque de la capsule de gélatine est légèrement plus longue.

Réticulation des capsules de gélatine et dissolution des préparations

Selon le degré de réticulation de l'enveloppe de la capsule, la réticulation de l'enveloppe de la capsule est divisée en réticulation modérée et réticulation profonde. L'étude a révélé que les enveloppes de capsules avec réticulation modérée et profonde et les enveloppes de capsules sans réticulation étaient remplies du même contenu et ont comparé la libération in vivo et in vitro. Il s'avère que la dissolution des enveloppes de capsules modérément réticulées dans l'eau et le suc gastrique simulé ne peut pas répondre aux exigences, mais la dissolution dans le suc gastrique artificiel avec des enzymes peut répondre aux exigences ; la dissolution des enveloppes de capsules profondément réticulées dans l'eau et le suc gastrique simulé ne peut pas répondre aux exigences. La dissolution dans le suc gastrique artificiel n’est pas non plus à la hauteur des exigences. Des études in vivo ont montré que les capsules modérément réticulées sont bioéquivalentes aux capsules non réticulées, tandis que les capsules profondément réticulées et les capsules non réticulées ne sont pas bioéquivalentes. Par conséquent, lorsque la dissolution des capsules de gélatine dans l’eau ou dans d’autres milieux ne répond pas aux exigences en raison de la réticulation, des enzymes peuvent être ajoutées aux milieux pour une comparaison de dissolution in vitro.

L'USP stipule que pour les capsules de gélatine ou les comprimés enrobés de gélatine, lorsque le taux de dissolution ne répond pas aux exigences, il est nécessaire de refaire un test après avoir ajouté des enzymes dans le milieu de dissolution. Pour la méthode de préparation spécifique de chaque milieu de dissolution, voir chaque monographie. Lorsque le milieu de dissolution est de l'eau ou que la valeur du pH du milieu de dissolution est inférieure à 6,8, de la pepsine pure peut être ajoutée, avec pas plus de 750 000 unités actives pour 1 000 ml ; lorsque la valeur du pH du milieu de dissolution est supérieure à 6,8, de la trypsine peut être ajoutée, pas plus de 1 750 unités actives pour 1 000 ml. Cependant, des études ont montré que la pepsine a une bonne activité en dessous d'un pH de 4,0 et qu'il n'y a presque aucune activité lorsque la valeur du pH est supérieure à 5,5. Par conséquent, la papaïne et la bromélaïne peuvent être sélectionnées lorsque le pH est compris entre 4,0 et 6,8. La papaïne est une protéase isolée du latex des feuilles de papaye et des fruits verts. Il est presque entièrement soluble dans l'eau. Le pH optimal de la papaïne est de 4,0 à 7,0. La bromélaïne est un terme général désignant les enzymes protéolytiques présentes dans les broméliacées. La bromélaïne, extraite de l'ananas, est largement utilisée commercialement. Il est facilement soluble dans l’eau et possède une plage de pH optimale d’environ 4,5 à 7,5.

Lorsque la capsule contient un tensioactif, le tensioactif peut réagir avec l'enveloppe de la capsule pour empêcher la désintégration et la dissolution de la capsule, et peut également inactiver l'enzyme ajoutée au milieu de dissolution. Dans ce cas, un prétraitement, c'est-à-dire l'ajout progressif d'enzymes et de tensioactifs, peut être adopté. Dissolvez d'abord l'enveloppe réticulée de la capsule avec un milieu de dissolution contenant des enzymes (généralement pas plus de 15 minutes), puis ajoutez un milieu de dissolution contenant un tensioactif pour améliorer la dissolution du médicament.

Au cours du processus de dissolution des formes posologiques contenant de la gélatine, il est nécessaire d'évaluer et de déterminer s'il existe une réticulation de la gélatine. Lorsque des enzymes sont ajoutées au milieu de dissolution, outre les paramètres généraux de vérification (filtres, plombs, dégazage, spécificité, linéarité, exactitude, précision, etc.), le choix des enzymes et l'identification des activités doivent également être évalués. Avez-vous besoin de méthodes de prétraitement et de prétraitement (sélection des enzymes, volume des milieux de dissolution de prétraitement, temps de prétraitement, etc.), etc.